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Neupogen
Quimioterapia citotóxica convencional: NEUPOGEN® está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes con neoplasias (salvo la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos) que reciben tratamiento con quimioterapia citotóxica convencional, así como para disminuir la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor seguido de TMO y con riesgo de neutropenia crónica grave (véase Uso pediátrico).
Movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica: NEUPOGEN® también está indicado para la movilización autógena de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica tras la quimioterapia mielosupresora, así como para la movilización alógena de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica en donantes sanos.
Neutropenia crónica grave: La administración prolongada de NEUPOGEN® está indicada en los adultos y niños con neutropenia grave, congénita, cíclica o idiopática con una cifra absoluta de neutrófilos (CAN), £ 0.5 x 109/L, y antecedentes de infecciones recurrentes o graves para aumentar el número de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de episodios infecciosos.
Infección por el VIH: NEUPOGEN® está indicado para el tratamiento de la neutropenia persistente (CAN £ 1.0 x 109/L) en pacientes con infección avanzada por el VIH, para reducir el riesgo de infecciones bacterianas, cuando no resulten adecuadas otras opciones terapéuticas para la neutropenia.
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES
NEUPOGEN® no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus componentes.
NEUPOGEN® no debe utilizarse para incrementar la dosis de la quimioterapia citotóxica, más allá de los esquemas de dosificación establecidos.
NEUPOGEN® no debe administrarse a pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostman) con citogenética anormal (véase Precauciones generales)
- Crecimiento neoplásico: El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede estimular el crecimiento in vitro de las células mieloides y se han observado efectos similares in vitro en algunas células no mieloides.
No se conocen aún la inocuidad ni la eficacia del tratamiento con NEUPOGEN® en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica. NEUPOGEN® no está indicado contra estas enfermedades. Especial cuidado debe prestarse a distinguir en el diagnóstico la transformación blástica de la leucemia mieloide crónica de la leucemia mieloide aguda.
Dada la escasez de datos sobre eficacia y toxicidad en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria, NEUPOGEN® debe administrarse con precaución. No se ha determinado aún la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo, menores de 55 años y con citogenética favorable. - En los pacientes tratados con quimioterapia:
Leucocitosis: En menos de 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0.3 MU/kg/día (3 µg/kg/día) se han observado elevaciones del número total de leucocitos ³ 100 x 109/L; no se ha descrito, sin embargo, ningún efecto secundario directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. No obstante, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas con leucocitosis intensa, debe controlarse periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con NEUPOGEN®. Si, pasado el mínimo teórico, el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x 109/L, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con NEUPOGEN®. Sin embargo, durante el periodo de administración de NEUPOGEN® para movilizar células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica, es preciso suspender el tratamiento o reducir la dosis, si el recuento de leucocitos es > 70 x 109/L.
Riesgos asociados al aumento de la dosis de quimioterapia: Conviene actuar con extrema cautela cuando se administran dosis altas de quimioterapia, pues no se ha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de la quimioterapia conduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consúltese la ficha técnica de los distintos fármacos quimioterapéuticos).
El tratamiento con NEUPOGEN® en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas (por ejemplo, dosis plenas del protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematócrito. Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren fármacos o asociaciones quimioterápicas que causan trombocitopenia posterior a la quimioterapia mielosupresora.
Movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica: En pacientes con tratamiento mielosupresor seguido de autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas.
Movilización: No existen estudios comparativos aleatorizados entre los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o asociado con quimioterapia mielosupresora) en la misma población de pacientes. Dada la variabilidad individual entre pacientes y la variabilidad interanalítica de los recuentos de células CD34+, resulta difícil cualquier comparación directa entre los distintos estudios. Por lo tanto, se hace también difícil establecer una recomendación sobre el método más adecuado. La elección del método de movilización debe realizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos globales para cada paciente concreto.
Exposición previa a fármacos citotóxicos: Los pacientes sometidos previamente a quimioterapia mielosupresora extensiva pueden no presentar la suficiente movilización de células progenitoras hematopoyéticas como para conseguir el rendimiento mínimo recomendado (³ 2.0 x 106 células CD34+/kg) o aceleración de la recuperación plaquetaria, al mismo grado.
Algunos fármacos citotóxicos pueden perjudicar especialmente a las células progenitoras hematopoyéticas y su movilización. Ciertos fármacos, como el melfalan, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, administrados durante periodos prolongados antes de la movilización pueden reducir el rendimiento de este método. Sin embargo, sí resulta eficaz para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas la administración de melfalan, carboplatino o carmustina junto con NEUPOGEN®. Cuando se prevé realizar un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas, conviene planificar la movilización procedente en el tratamiento del paciente. Debe prestarse especial atención al número de células progenitoras hematopoyéticas movilizadas en estos pacientes antes de administrar quimioterapia en dosis altas. Si el rendimiento resulta insuficiente debe plantearse la posibilidad de recurrir a otras formas de tratamiento que no precisen aporte de células progenitoras hematopoyéticas.
Valoración del rendimiento: A la hora de valorar el número de células progenitoras hematopoyéticas recogidas en los pacientes tratados con NEUPOGEN®, debe prestarse especial atención al método de cuantificación. Los resultados de los análisis de citometría de flujo para determinar el número de células CD34+ varían según el método utilizado, de modo que las recomendaciones basadas en estudios efectuados en otros laboratorios deben interpretarse con precaución.
El análisis estadístico de la relación existente entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras la quimioterapia en dosis altas indica una relación compleja pero continua.
La recomendación de un rendimiento mínimo de ³ 2.0 x 106 células CD34+/kg se basa en los datos publicados que consiguieron una recuperación hematológica suficiente. Los rendimientos superiores a dicha cifra parecen estar relacionados con una recuperación más rápida; los rendimientos inferiores, con una recuperación más lenta.
En donantes sanos sometidos a movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de forma previa al alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas: La movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas no aporta ninguna ventaja clínica directa para los donantes sanos y únicamente debería plantearse con vistas a un alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
La movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas únicamente debe plantearse en donantes que satisfagan los criterios habituales, clínicos y analíticos, de idoneidad para la donación de células progenitoras hematopoyéticas, con especial atención a los valores hematológicos y las enfermedades infecciosas (véase Embarazo y lactancia, Uso pediátrico y geriátrico).
Se ha descrito una trombocitopenia pasajera (plaquetas < 100 x 109/L) tras la administración de filgrastim y leucocitaféresis en 35% de los pacientes estudiados.
Entre ellos, dos casos con trombocitopenia extrema < 50 x 109/L) atribuida al procedimiento de leucocitaféresis.
En caso de precisarse más de una leucocitaféresis, debe prestarse especial atención a los donantes con una cifra de plaquetas < 100 x 109/L antes de la leucocitaféresis; por lo general, la leucocitaféresis no debe llevarse a cabo si la cifra de plaquetas es < 75 x 109/L.
Tampoco debe llevarse a cabo la leucocitaféresis en donantes anticoagulados o con trastornos hemostáticos.
Debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con NEUPOGEN® si la cifra de leucocitos aumenta por > 70 x 109/L.
Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas deben ser vigilados estrechamente hasta que sus valores hematológicos regresen a la normalidad.
No puede excluirse el riesgo de promoción de un clon mieloide maligno. Se recomienda que el centro de aféresis realice un registro sistemático y rastree a los donadores de células basales para asegurar el monitoreo de la seguridad a largo plazo.
Precauciones especiales en los receptores de células progenitoras hematopoyéticas periféricas alógenas movilizados con NEUPOGEN®: Los datos actuales indican que las interacciones inmunitarias entre células progenitoras hematopoyéticas periféricas alógenas trasplantadas y el receptor pueden asociarse a un aumento del riesgo de enfermedad aguda o crónica del injerto contra el huésped (EICH) en comparación con el trasplante de médula ósea.
En los pacientes con neutropenia crónica grave:
Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico: Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia o la leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse una biometría hemática completa (con fórmula leucocítica y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea.
En los estudios clínicos, la frecuencia de síndromes mielodisplásicos o leucemias fue baja (aproximadamente 3%) en los pacientes con neutropenia congénita grave tratados con NEUPOGEN®. Esta observación se ha efectuado únicamente en pacientes con neutropenia congénita (síndrome de Kostman) tratados con NEUPOGEN®.
Dado que tanto los síndromes mielodisplásicos como las leucemias se cuentan entre las complicaciones naturales de la enfermedad, su relación con el tratamiento de NEUPOGEN® es incierta. Un subgrupo de aproximadamente 12% de los pacientes con una evaluación citogenética normal en situación basal presentaron alteraciones incluyendo, monosomía 7, al repetir sistemáticamente la evaluación. Si un paciente con neutropenia crónica grave presenta citogenética anormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio y el riesgo de mantener el tratamiento con NEUPOGEN®; si presenta un síndrome mielodisplásico o leucemia, debe interrumpirse la administración de NEUPOGEN®. No está claro en la actualidad si el tratamiento mantenido de los pacientes con neutropenia congénita grave predispone a éstos a anomalías citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar sistemáticamente (aproximadamente con periodicidad anual) exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea en los pacientes con síndrome de Kostman.
Biometría hemática: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®. En los pacientes que presenten trombocitopenia (recuento de plaquetas persistentemente < 100,000/mm3), debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con NEUPOGEN® de forma intermitente o reducir la dosis. Existen también otras alteraciones de biometría hemática, como la anemia o el aumento transitorio de los progenitores mieloideos, que obligan a realizar controles periódicos.
Otras: Deben excluirse las causas transitorias (por ejemplo, infecciones virales). La esplenomegalia palpable es una consecuencia directa del tratamiento con NEUPOGEN®, que aparece en 31% de los pacientes tratados. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presenta al comienzo del tratamiento con NEUPOGEN® y tiende a estabilizarse. La progresión de la esplenomegalia disminuyó o se detuvo al reducir la dosis; sólo en 3% de los pacientes fue necesario practicar esplenectomía. El tamaño del bazo debe vigilarse de forma periódica; para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con la palpación abdominal.
En un pequeño número de pacientes se ha descrito hematuria o proteinuria, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de orina para controlar esta complicación. La seguridad y la eficacia en pacientes con neutropenia autoinmunitaria aún no se han investigado (véase Uso pediátrico).
Precauciones especiales en los pacientes infectados por el VIH:Biometría hemática: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®. Algunos pacientes pueden responder muy rápidamente y con un aumento notable de la cifra de neutrófilos a la dosis inicial de NEUPOGEN®. Se recomienda solicitar diariamente un recuento absoluto de neutrófilos durante los 2 a 3 primeros días de tratamiento con NEUPOGEN®; al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas, y una vez cada 7 o 15 días durante el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento intermitente con 30 MU (300 µg)/día de NEUPOGEN®, la CAN puede variar considerablemente con el tiempo. Para determinar la cifra mínima de neutrófilos, se recomienda extraer las muestras de sangre inmediatamente antes de cualquiera de las dosis pautadas de NEUPOGEN®.
Riesgo asociado a la medicación mielosupresora: El tratamiento con NEUPOGEN® no descarta la trombocitopenia ni la anemia asociadas a los medicamentos mielodepresores. Como resultado de la posibilidad de recibir dosis mayores o un número mayor de estos medicamentos con el tratamiento con NEUPOGEN®, el riesgo de trombocitopenia y anemia puede ser mayor. Se recomienda solicitar biometría hemática periódicamente (véase Biometría hemática).
Mielodepresión de causa infecciosa o neoplásica: La neutropenia puede deberse a infecciones oportunistas como complejo Mycobacterium avium o neoplasias como linfomas malignos que infiltran la médula ósea. En los pacientes que tienen infiltraciones infecciosas en la médula ósea o malignidad, se debe considerar como apropiada la terapia para el tratamiento de la condición subyacente, además de la administración de NEUPOGEN® para el tratamiento de la neutropenia. Aún no se conocen bien los efectos de NEUPOGEN® sobre la neutropenia por infiltración infecciosa o neoplásica de la médula ósea.
Otras precauciones especiales: Ha habido casos aislados de ruptura esplénica en los voluntarios sanos y en los pacientes con cáncer después de la administración de los factores estimulantes de colonias de granulocitos de filgrastim (G-CSFs). Algunos de estos casos fueron fatales. Por lo que debe monitorearse cuidadosamente el tamaño del bazo (por ejemplo, examen clínico, ultrasonido). Debe considerarse el diagnóstico de ruptura esplénica o alargamiento del bazo en los donadores o pacientes que reporten dolor abdominal superior izquierdo o dolor del extremo del hombro.
Se ha publicado que las cifras elevadas de leucocitos constituyen un factor de mal pronóstico en los pacientes con drepanocitosis. Por lo tanto, los médicos deben actuar con precaución a la hora de administrar NEUPOGEN® a este grupo de pacientes, vigilar estrechamente los datos clínicos y analíticos, y estar atentos a la posible asociación de NEUPOGEN® con esplenomegalia y crisis angioclusivas.
Se han reportado crisis de anemia falciforme, en algunos casos fatales, con el uso de filgrastim en pacientes con anemia falciforme. Los médicos deben tener precaución cuando se considere el uso de filgrastim en pacientes con anemia falciforme y sólo después de la evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios potenciales.
La monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en todo paciente que presente una enfermedad osteoporótica y haya recibido tratamiento con NEUPOGEN® durante más de 6 meses.
Se desconocen aún los efectos de NEUPOGEN® en los pacientes con disminución considerable de los progenitores mielógenos. NEUPOGEN® actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, lo cual se traduce en un aumento del número de neutrófilos circulantes. Por eso, la respuesta al fármaco podría ser menor en los pacientes con disminución de las células precursoras (por ejemplo, pacientes sometidos a radioterapia o quimioterapia intensivas, o pacientes con infiltración neoplásica de la médula ósea).
No se ha determinado el efecto de NEUPOGEN® en la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).
NEUPOGEN® contiene entre sus excipientes sorbitol en una concentración de 50 mg/ml. Es improbable que la cantidad de sorbitol ingerida como consecuencia del tratamiento con NEUPOGEN® pueda llegar a provocar efectos tóxicos de trascendencia clínica. No obstante, se recomienda precaución en los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.
La aparición de signos pulmonares (por ejemplo, tos, fiebre y disnea con infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax y deterioro de la función pulmonar) puede ser indicativa de un síndrome disneico del adulto (síndrome de distrés respiratorio). En tal caso, debe suspenderse la administración de NEUPOGEN® e instaurarse el tratamiento adecuado.
Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: No se han descrito efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.
Uso en poblaciones especiales:
Embarazo: No se ha establecido la seguridad de NEUPOGEN® en mujeres embarazadas. Hay reportes en la literatura donde se demuestra el paso trasplacental de filgrastim en mujeres embarazadas (véase Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.
En el embarazo, debe evaluarse el riesgo posible de NEUPOGEN® en el feto contra el beneficio terapéutico esperado.
Uso pediátrico:
Quimioterapia citotóxica establecida: La seguridad y eficacia de NEUPOGEN® son similares en los niños y adultos que recibieron quimioterapia citotóxica.
En pacientes que reciben terapia mielosupresiva o mieloablativa seguida por trasplante de células sanguíneas progenitoras periféricas antólogas: No se ha examinado la seguridad y eficacia de NEUPOGEN® en donadores normales < de 16 años.
En pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): No se ha establecido la seguridad y eficacia en neonatos.
Se indica la administración de NEUPOGEN® a largo plazo en niños con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática con una Cuenta Absoluta de Neutrófilos (CAN) £ 0.5 x 109/L, e historia de infecciones graves o recurrentes, para incrementar las cuentas de neutrófilos y reducir las incidencia y duración de los eventos relacionados con las infecciones (véase Instrucciones en dosis especiales).
Uso pediátrico en el ajuste de NCS y cáncer: El sesenta y cinco por ciento de los pacientes estudiados en el programa del estudio de NCS tenía menos de 18 años de edad. Fue clara la eficacia del tratamiento en este grupo de edad, que incluyó a la mayoría de los pacientes con neutropenia congénita. No hubo diferencias en los perfiles de seguridad de los pacientes pediátricos tratados por neutropenia crónica severa.
Los resultados de los estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad y eficacia de NEUPOGEN® es similar en los niños y adultos que recibieron quimioterapia citotóxica.
Uso geriátrico: En los pacientes con terapia mielosupresiva o mieloablativa seguida por trasplante de células sanguíneas progenitoras periféricas antólogas.
No se ha examinado la seguridad y eficacia en donadores normales > de 60 años.