YERVOY® puede dar como resultado reacciones graves y fatales mediadas inmunológicamente debido al aumento de la activación y la proliferación de las células T.
Enterocolitis mediada inmunológicamente: En el Estudio 1 se presentó enterocolitis severa, que puso en riesgo la vida o fatal (7 o más evacuaciones en comparación con la situación inicial, fiebre, íleo, síntomas peritoneales; grado 3-5) mediada inmunológicamente en 34 (7%) pacientes tratados con YERVOY® y moderada (hasta 6 evacuaciones por encima de la situación inicial, dolor abdominal, moco o sangre en las evacuaciones; grado 2) en 28 (5%) pacientes tratados con YERVOY®. Del total de pacientes tratados con YERVOY® (n = 511), de los cuales cinco (1%) pacientes desarrollaron perforación intestinal, cuatro (0.8%) pacientes murieron como resultado de las complicaciones y 26 (5%) pacientes fueron hospitalizados por enterocolitis grave.
La mediana de tiempo para el inicio fue 7.4 semanas (rango de 1.6-13.4) y 6.3 semanas (rango de 0.3-18.9) después del inicio de YERVOY® para pacientes con enterocolitis grado 3-5 y grado 2 respectivamente.
Veintinueve pacientes (85%) con enterocolitis grado 3-5 fueron tratados con altas dosis de corticosteroides (equivalente a ³ 40 mg de prednisona por día), con una dosis mediana de 80 mg/día de prednisona o su equivalente; la mediana de tratamiento fue 2.3 semanas (rango hasta 13.9 semanas) seguido de una disminución gradual de corticosteroides. De los 28 pacientes con enterocolitis moderada, 46% no fueron tratados con corticosteroides sistémicos, 29% fueron tratados con < 40 mg de prednisona o el equivalente por día por una duración mediana de 5.1 semanas, y 25% fueron tratados con altas dosis de corticosteroides por una duración mediana de 10 días previo a la discontinuación de corticosteroides. Se administró infliximab a cinco de los 62 pacientes (8%) con enterocolitis moderada a grave, mediada inmunológicamente, que tuvo una respuesta inadecuada a los corticosteroides.
De los 34 pacientes con enterocolitis grado 3-5, 74% tuvieron una resolución completa, 3% tuvieron una mejora a severidad grado 2 y 24% no mejoraron. Entre los 28 pacientes con enterocolitis grado 2, 79% tuvieron una resolución completa, 11% mejoraron y 11% no mejoraron.
Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de enterocolitis (como diarrea, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, con o sin fiebre) y perforación intestinal (como signos peritoneales e íleo). En pacientes sintomáticos, descartar causas infecciosas y considerar la evaluación endoscópica para síntomas persistentes o graves.
Descontinuar YERVOY® de forma permanente en pacientes con enterocolitis grave e iniciar con corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Al obtener la mejoría a grado 1 o menor, iniciar la disminución de corticosteroides, la cual se debe llevar a cabo por al menos durante un mes. En estudios clínicos la disminución rápida de corticosteroides resultó en la reaparición o empeoramiento de los síntomas de enterocolitis en algunos pacientes.
Suspender temporalmente la dosificación de YERVOY® para enterocolitis moderada, administrar tratamiento para la diarrea y si persisten por más de una semana iniciar con corticosteroides sistémicos a una dosis de 0.5 mg/kg/día de prednisona o equivalente (ver Dosis y vía de administración).
Hepatitis mediada inmunológicamente: En el estudio 1, se presentó hepatitis grave, que puso en riesgo la vida o fatal (AST o ALT elevados más de cinco veces el límite superior o normal, o bilirrubina total elevada más de tres veces el límite superior o normal; grado 3-5) en 8 (2%) de los pacientes tratados con YERVOY®, con falla hepática fatal en 0.2% y hospitalización y 0.4% de los pacientes tratados con YERVOY®. Otros 13 (2.5%) pacientes presentaron hepatotoxicidad moderada manifestada por pruebas anormales de función hepática (AST o ALT elevados por más de 2.5 veces pero menor a cinco veces el límite superior o normal, o elevación de bilirrubina total de más de 1.5 veces pero menor a tres veces el límite superior o normal; grado 2). La patología subyacente no se comprobó en todos los pacientes pero en algunos casos incluye hepatitis mediada inmunológicamente. Hubo un número suficiente de pacientes con hepatitis comprobada mediante biopsia para caracterizar el curso clínico de este evento.
Monitorear las pruebas de función hepática (niveles de transaminasa hepática y bilirrubina) y buscar signos y síntomas de hepatotoxicidad antes de cada dosis de YERVOY®. En pacientes con hepatotoxicidad, descartar causas infecciosa o malignas e incrementar la frecuencia de monitoreo de pruebas de función hepática hasta su resolución.
Descontinuar permanentemente YERVOY® en pacientes con hepatotoxicidad grado 3-5 y administrar corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Cuando las pruebas de función hepática muestren una mejora continua o hayan regresado a la situación inicial, iniciar la reducción gradual del corticosteroide durante un periodo de al menos un mes. A través del programa de desarrollo clínico para YERVOY®, el tratamiento de micofenolato se ha administrado en pacientes con hepatitis severa persistente a pesar de altas dosis de corticosteroides. Suspender YERVOY® en pacientes con hepatotoxicidad grado 2 (ver Dosis y vía de administración).
Dermatitis mediada inmunológicamente: En el estudio 1, se presentó dermatitis grave mediada inmunológicamente, que puso en riesgo la vida o fatal (por ej., Síndrome Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por el grosor de la ulceración dérmica o manifestaciones necróticas, ampollas o hemorrágicas; grado 3-5) ocurrió en 13 (2.5%) de los pacientes tratados con YERVOY®. Un (0.2%) paciente murió como resultado de necrólisis epidérmica tóxica y un paciente adicional requirió hospitalización por dermatitis grave. Hubieron 63 (12%) pacientes con dermatitis moderada (grado 2).
La mediana de tiempo hasta el inicio de la dermatitis moderada, severa o que puso en riesgo la vida mediada inmunológicamente fue 3.1 semanas y alcanzó hasta 17.3 semanas del inicio de YERVOY®.
Siete (54%) pacientes tratados con YERVOY® con dermatitis grave recibieron corticosteroides en altas dosis (mediana de 60 mg/día de prednisona o equivalente) hasta por 14.9 semanas, seguidas por una reducción gradual del corticosteroide. De estos siete pacientes, seis tuvieron una resolución completa dentro de un rango de hasta 15.6 semanas.
De los 63 pacientes con dermatitis moderada, 25 (40%) fueron tratados con corticosteroide sistémico (mediana de 60 mg/día de prednisona o equivalente) por una mediana de 2.1 semanas, siete (11%) fueron tratados únicamente con corticosteroides tópicos y 31 (49%) no recibieron corticosteroides sistémicos o tópicos. Cuarenta y cuatro (70%) pacientes con dermatitis moderada se reportó que tuvieron resolución completa, siete (11%) mejoraron a gravedad media (grado 1) y en 12 (19%) no se reportó mejora.
Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de dermatitis como salpullido y prurito. A menos que se haya identificado una etiología alterna, los signos o los síntomas de dermatitis se deben considerar mediados inmunológicamente.
Descontinuar YERVOY® de forma permanente en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o salpullido complicado por ulceración dérmica gruesa, o manifestaciones necróticas, úlceras o hemorrágicas. Administrar una terapia de corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Cuando se controle la dermatitis, se debe realizar una reducción gradual del corticosteroide durante un periodo de al menos un mes. Suspender YERVOY® en pacientes con signos y síntomas moderados a graves (ver Dosis y vía de administración).
Para dermatitis media a moderada, como erupciones localizadas y prurito, tratar sintomáticamente. Administrar corticosteroides tópicos o sistémicos si no hay mejora de los síntomas en una semana.
Neuropatías mediadas inmunológicamente: En el estudio 1, se reportó un caso fatal de síndrome de Guillain-Barré y un caso de neuropatía motora periférica grave (grado 3). A través del programa de desarrollo clínico con YERVOY®, también se han reportado casos de miastenia gravis y otros casos de síndrome de Guillain-Barré.
Monitorear en busca de síntomas de neuropatía motora o sensorial como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales o parestesia. Descontinuar permanentemente YERVOY® en pacientes con neuropatía grave (que interfiera con las actividades diarias) como síndromes tipo Guillain-Barré. Iniciar la intervención médica para el manejo de neuropatías graves. Considerar la administración de corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día prednisona o equivalente para neuropatías graves. Suspender temporalmente YERVOY® en los pacientes con neuropatías moderadas (que no interfieran con actividades diarias) (ver Dosis y vía de administración).
Endocrinopatías mediadas inmunológicamente: En el Estudio 1, se presentaron endocrinopatías de graves a poner en riesgo la vida, mediadas inmunológicamente (requiriendo hospitalización, intervención médica urgente o que interferían con las actividades diarias cotidianas; grado 3-4) en 9 (1.8%) pacientes tratados con YERVOY®. Los nueve pacientes tuvieron hipopituitarismo y algunos presentaron endocrinopatías concomitantes como insuficiencia adrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los nueve pacientes fueron hospitalizados por endocrinopatías graves. Se presentó endocrinopatía moderada (requiriendo reemplazo hormonal o intervención médica; grado 2) en 12 pacientes (2.3%) que consistió en hipotiroidismo, insuficiencia adrenal, hipopituitarismo, un caso de hipertiroidismo y otro de síndrome de Cushing. La mediana del tiempo de aparición de endocrinopatía moderada a grave mediada inmunológicamente fue de 11 semanas hasta 19.3 semanas después del inicio de YERVOY®.
De los 21 pacientes con endocrinopatía moderada a una intensidad que puso en riesgo su vida, 17 pacientes requirieron terapia de reemplazo hormonal crónico incluyendo, más a menudo, hormonas adrenales (n = 10) y hormona tiroidea (n = 13).
Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas clínicos de hipofisitis, insuficiencia adrenal (incluyendo crisis adrenal) e hiper o hipotiroidismo. Los pacientes pueden presentar fatiga, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, dolor abdominal, cambios en hábitos intestinales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecer otras causas como metástasis cerebral o enfermedad subyacente. A menos que se haya identificado una etiología alterna, los signos y los síntomas de endocrinopatías se deben considerar mediadas inmunológicamente.
Monitorear las pruebas de función tiroidea y los valores de química clínica al inicio del tratamiento, antes de cada dosis y como se indique clínicamente con base en los síntomas. En un número limitado de pacientes, la hipofisitis se diagnosticó mediante estudios de imagenología a través del crecimiento de la glándula pituitaria.
Suspender temporalmente la dosificación de YERVOY® en pacientes sintomáticos. Iniciar con corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente e iniciar la terapia de reemplazo hormonal apropiada (ver Dosis y vía de administración).
Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente, incluyendo manifestaciones oculares: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas mediadas inmunológicamente se observaron en menos del 1% de los pacientes tratados con YERVOY® en el Estudio 1: nefritis, pneumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y anemia hemolítica.
A través de estudios clínicos con YERVOY®, se reportaron las siguientes reacciones adversas probablemente mediadas inmunológicamente con una incidencia menor al 1%: miocarditis, angiopatía, arteritis temporal, vasculitis, polimialgia reumática, conjuntivitis, blefaritis, episcleritis, escleritis, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, psoriasis, pancreatitis, artritis y tiroiditis autoinmune.
Descontinuar YERVOY® de forma permanente en caso de reacciones adversas graves o clínicamente significativas mediadas inmunológicamente. Iniciar con corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para reacciones adversas mediadas inmunológicamente.
Administrar gotas oculares de corticosteroides a pacientes que desarrollen uveítis, iritis o episcleritis. Descontinuar YERVOY® de forma permanente en caso de enfermedades oculares mediadas inmunológicamente que no respondan a terapia inmunosupresora local (ver Dosis y vía de administración).