Los pacientes que reciben ácido folínico como terapia de rescate deben estar bajo la supervisión de un médico con experiencia en tratamientos con dosis altas de metotrexato.

El ácido folínico debe estar disponible y listo para ser administrado, antes del inicio de la terapia con metotrexato. En los casos de sobredosis con antagonistas del ácido fólico, el ácido folínico debe ser administrado a la mayor brevedad posible, debido a que entre menos tiempo pase entre la administración del antifolato y del antídoto, este último será más efectivo.

El ácido folínico puede modificar el efecto antineoplásico del metotrexato cuando se administran simultáneamente.

Sin embargo, con otros compuestos como trimetoprima o primetamina, la administración simultánea puede prevenir la anemia megaloblástica que producen las dosis altas de estos medicamentos.

Por lo general, se recomienda que la primera dosis del ácido folínico sea dentro de las primeras 24 a 48 horas del inicio de la infusión de metotrexato o en las primeras horas en caso de sobredosis en una dosificación que iguale o supere las concentraciones plasmáticas del metotrexato.

Especial atención requieren los pacientes que cursen con ascitis, aciduria, deshidratación, deterioro de la función renal, derrame pleural o peritoneal en los cuales puede estar disminuida la excreción de metotrexato por lo que la administración del ácido folínico debe hacerse en base a las determinaciones de las concentraciones plasmáticas de metotrexato en plasma.

Los pacientes que usan ácido folínico como adyuvante en combinación con 5-fluorouracilo para cáncer colorectal deben estar bajo supervisión médica especializada.