Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la infusión: REMICADE® se asocia con reacciones agudas e hipersensibilidad tardía a la infusión. Éstas, difieren en tiempo de inicio, por lo tanto, todo paciente que reciba REMICADE® debe estar bajo observación por lo menos 1 hora, después de la infusión.

Para minimizar la incidencia de las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo las reacciones a la infusión y reacciones parecidas a la enfermedad del suero, REMICADE® deberá ser administrado como una terapia regular de mantenimiento después del régimen de inducción a las semanas 0, 2 y 6 (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones agudas durante la infusión pueden presentarse inmediatamente o dentro de las primeras horas después de la infusión. Si ocurre una reacción aguda a la infusión, la administración debe ser interrumpida inmediatamente. Algunos de estos efectos se han descrito como anafilaxia. Deberán estar disponibles para uso inmediato medicamentos (por ejemplo, antihistamínicos, corticoesteroides, adrenalina y/o paracetamol); equipo de reanimación cardiopulmonar y otros materiales apropiados para tratar estos efectos. Para evitar efectos leves o transitorios, los pacientes pueden ser premedicados con antihistamínicos, hidrocortisona o paracetamol.

Desarrollo de anticuerpos: Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra infliximab y han sido asociados con un incremento en la frecuencia de reacciones durante la infusión. Una baja proporción de reacciones a la infusión fueron reacciones alérgicas serias. En pacientes con enfermedad de Crohn se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos a infliximab y disminución de la duración de la respuesta. La administración concomitante de inmunosupresores ha sido asociada a una menor incidencia de formación de anticuerpos anti-infliximab y una reducción en la frecuencia de reacciones durante la infusión. El efecto de la terapia inmunosupresora concomitante fue más evidente en pacientes tratados episódicamente que en pacientes en terapia de mantenimiento. Los pacientes que no reciben inmunosupresores durante el tratamiento con REMICADE® presentan mayor riesgo para desarrollar estos anticuerpos. Estos anticuerpos no siempre pueden ser detectados en muestras de suero. Si existiera una reacción grave, se debe iniciar tratamiento sintomático para la misma y no administrar más infusiones de REMICADE®.

Hipersensibilidad tardía: Se han observado reacciones de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes (25%, en sólo un estudio clínico) con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento por segunda vez con REMICADE® después de periodos de 2 a 4 años sin recibirlo. El cuadro clínico incluyó mialgias y/o artralgias acompañadas de fiebre y/o eritema dentro de los 12 días posteriores al retratamiento. Algunos pacientes también presentaron prurito, edema facial, edema de manos o labios, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. Estos efectos han sido reportados como reacciones semejantes a la enfermedad del suero. Los pacientes deben ser orientados a informar al médico cualquier evento que ocurra en periodos tardíos (ver Reacciones secundarias y adversas, Hipersensibilidad tardía). Si el paciente recibe retratamiento después de un periodo prolongado, debe ser vigilado para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad tardía.

Reacciones a la infusión posterior a la readministración de REMICADE®: En un estudio clínico de psoriasis, una reinducción de 3 dosis de REMICADE® después de un periodo sin tratamiento resultó en una mayor incidencia de reacciones serias a la infusión, durante el régimen de reinducción (ver Reacciones secundarias y adversas) que aquella observada en los estudios en artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad de Crohn en donde se llevó un programa regular de mantenimiento de la terapia (sin reinducción). En el caso donde la terapia de mantenimiento con REMICADE® sea interrumpida, REMICADE® deberá reiniciarse como una sola dosis, seguido de la terapia de mantenimiento. En general, el riesgo-beneficio de la readministración de REMICADE® después de un periodo sin tratamiento, especialmente como un régimen de reinducción administrado a las semanas 0, 2 y 6, deberá ser considerado con cautela.

Infecciones: El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. Datos experimentales muestran que el TNF-a es esencial en el control de infecciones intracelulares. La experiencia clínica demuestra que las defensas del huésped contra las infecciones están comprometidas en algunos pacientes tratados con infliximab.

Se recomienda precaución cuando se considere el uso de REMICADE® en pacientes con infección crónica o historia de infección recurrente.

Infecciones oportunistas incluyendo tuberculosis, infecciones virales, infecciones micóticas sistémicas y otras infecciones como sepsis y neumonía han sido reportadas en pacientes tratados con infliximab (ver Reacciones secundarias y adversas). Para los pacientes que residen o han viajado hacia regiones en donde las infecciones micóticas sistémicas, como histoplasmosis, coccidiodomicosis o blastomicosis, son endémicas, se deberá considerar de manera cautelosa el riesgo beneficio de la terapia con REMICADE®, antes de iniciar el tratamiento.

Los pacientes deberán ser evaluados para identificar riesgo de tuberculosis, incluyendo tuberculosis latente, antes del inicio con REMICADE®. Esta evaluación debe incluir una historia clínica detallada con énfasis en los antecedentes personales de tuberculosis o posibles contactos previos con tuberculosis o terapia previa o actual inmunosupresora. Los exámenes de escrutinio apropiados como la prueba de tuberculina en piel y la radiografía de tórax, deben ser realizadas en todos los pacientes (en apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis). Los médicos prescriptores deben estar conscientes de la posibilidad de resultados falsos negativos en la prueba de tuberculina en el caso de pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos. Pacientes con manifestaciones clínicas de infección y/o abscesos deberán recibir tratamiento para estas condiciones antes de recibir infliximab. Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse tratamiento con REMICADE® (ver Contraindicaciones).

Si se detecta tuberculosis activa, el tratamiento con REMICADE® no puede iniciarse (ver Contraindicaciones). Si se detecta tuberculosis latente, deberá iniciarse el tratamiento para ésta, antes del tratamiento con REMICADE® en apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis. También debe considerarse la iniciación de la terapia antituberculosa antes de la administración de REMICADE® en los pacientes con antecedente de tuberculosis activa o latente, en quienes no se puede confirmar un curso adecuado de tratamiento. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para infecciones, incluyendo tuberculosis miliar, durante y después del tratamiento con REMICADE®.

La iniciación de una terapia anti-tuberculosa antes de iniciar el tratamiento con REMICADE® se debe considerar en pacientes que tienen factores de riesgo severos o altamente significativos de infección por tuberculosis y que dan negativo para tuberculosis latente.

La supresión de TNF-a puede enmascarar síntomas de infección como la fiebre. Si el enfermo desarrolla infección grave o sepsis, el tratamiento con REMICADE® debe suspenderse. Debido a que la eliminación de REMICADE® puede tardar hasta 6 meses, durante este periodo se recomienda una vigilancia cercana de los pacientes.

Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante y fístulas drenantes activas no deben iniciar el tratamiento con REMICADE® hasta que haya sido descartada una probable fuente de infección, específicamente abscesos (ver Contraindicaciones).

La experiencia sobre seguridad en pacientes sometidos a cirugía y tratados con REMICADE® es limitada. Si un paciente requiere cirugía mientras esté en tratamiento con REMICADE® deberá ser estrechamente vigilado para detectar infecciones, y se deben llevar a cabo las acciones apropiadas.

Todos los pacientes deberán ser instruidos para detectar signos o síntomas sugerentes de tuberculosis (tos persistente, síndrome de consumo y/o pérdida de peso, fiebre) durante o después del tratamiento con REMICADE® y acudir de inmediato a consulta médica.

Para pacientes que residen o viajan a regiones en donde las infecciones micóticas invasivas son endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis; los riesgos y beneficios del tratamiento con REMICADE® deben ser considerados cuidadosamente antes del inicio del tratamiento con REMICADE®.

En pacientes tratados con REMICADE®, una infección micótica invasiva como aspergilosis, candidiasis, neumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis debe ser sospechada si ellos desarrollan signos de enfermedad sistémica serios. Las infecciones micóticas invasivas pueden tener una presentación diseminada más que datos de una infección localizada y las pruebas para la detección de antígenos y anticuerpos pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Debe considerarse tratamiento antimicótico empírico mientras se establece el diagnóstico. La decisión de administrar tratamiento antimicótico empírico debe ser realizada, si es factible, en conjunto con un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las infecciones micóticas invasivas y deben ser tomados en cuenta los riesgos de la infección micótica invasiva y los riesgos de la terapia antimicótica.

Administración concomitante de un inhibidor del TNF-alfa y anakinra: Se observaron infecciones graves y neutropenia en estudios clínicos con el uso concomitante de anakinra y otros agentes bloqueadores de TNF-a, etanercept, sin beneficios clínicos adicionales comparados con el etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia combinada de etanercept y anakinra, también podría resultar una toxicidad similar de la combinación de anakinra y otros agentes bloqueadores del TNF-a. Por consiguiente, no se recomienda la combinación de infliximab y anakinra.

Administración concomitante de un inhibidor del TNF-alfa y abatacept: En estudios clínicos, la administración concomitante de agentes bloqueadores del TNF y abatacept ha sido asociada con un incrementado del riesgo de infecciones, incluyendo infecciones graves, comprado con los agentes bloqueadores del TNF solos, sin un incremento en el beneficio clínico. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la combinación de agentes bloqueadores del TNF y la terapia de abatacept, no se recomienda la combinación de infliximab y abatacept.

Cambio entre DMARDS biológicos: Cuando se cambia de un biológico a otro, los pacientes deben continuar siendo vigilados para signos de infección.

Reacciones hematológicas: Ha habido reportes de pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que recibieron bloqueadores del TNF, incluyendo REMICADE®. Debe de tenerse precaución en pacientes tratados con REMICADE® que tengan una historia actual o pasada de citopenias significativas.

Vacunas: No existen datos disponibles respecto a la respuesta a vacunas con agentes vivos o de transmisión de infección secundaria por vacunas de agentes vivos en pacientes que estuvieran recibiendo tratamiento con anti-TNF. Se recomienda que las vacunas de agentes vivos no sean administradas de manera concomitante. En un subgrupo de pacientes del estudio ASPIRE, una proporción similar de pacientes en cada grupo de tratamiento desarrollaron una respuesta efectiva con incremento dos veces mayor de títulos a la vacuna pneumocóccica polivalente, indicando que REMICADE® no interfiere con la respuesta humoral independiente de células T.

Autoinmunidad: La relativa deficiencia de TNF-a causada por tratamiento anti-TNF-a puede resultar en desarrollo de procesos autoinmunes en un subgrupo de pacientes genéticamente susceptibles. Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome semejante a lupus (lupus-like) después del tratamiento con REMICADE® y es positivo para anticuerpos contra ADN de doble cadena, el tratamiento debe suspenderse (ver Reacciones secundarias y adversas).

Eventos neurológicos: El infliximab y otros agentes que inhiben el TNF-a han sido asociados en raras ocasiones con convulsiones y nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo el síndrome de Guillian-Barre (ver Reacciones secundarias y adversas). Los médicos deben actuar con precaución al considerar el uso de REMICADE® en pacientes con estos trastornos neurológicos y debe considerar también la interrupción de REMICADE® si dichos trastornos se desarrollan.

Linfoma: En los estudios clínicos controlados de todos los agentes bloqueadores de factor de necrosis tumoral (TNF) se han observado más casos de linfomas entre los pacientes que reciben un bloqueador de TNF comparados con pacientes control. Durante los estudios clínicos de REMICADE® en sujetos con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y colitis ulcerativa, la incidencia de linfoma en sujetos tratados con REMICADE® fue mayor que la esperada en la población general, pero la frecuencia de linfoma fue rara. Los pacientes con enfermedad de Crohn o artritis reumatoide, particularmente con una enfermedad gravemente activa y/o con exposición crónica a terapia con inmunosupresores, pueden tener un riesgo mayor (varias veces más) comparados con la población general para el desarrollo de linfoma, aún en la ausencia de terapia con bloqueadores del TNF.

En las porciones controladas de algunos estudios clínicos de los agentes bloqueadores de TNF, se han observado muchos casos de malignidad que no fueron linfoma entre pacientes recibiendo un bloqueador de TNF comparado con los pacientes control. El porcentaje de malignidades que no fueron linfoma entre los pacientes tratados con REMICADE® fue similar al esperado en la población general, mientras que el porcentaje entre los pacientes control fue más bajo que el esperado.

En un estudio clínico exploratorio evaluando el uso de REMICADE® en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa (COPD) se reportaron más malignidades en los pacientes tratados con REMICADE® comparado con los pacientes control. Todos los pacientes tenían una historia de fumadores.

El papel potencial de la terapia con bloqueadores de TNF en el desarrollo de neoplasias malignas es desconocido. Debe tenerse precaución adicional al considerar el inicio o continuación de tratamiento con bloqueadores de TNF en pacientes con historia de malignidad.

Malignidades pediátricas: Se han reportado algunos casos post-comercialización de malignidades, algunas de ellas fatales, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta de 22 años de edad) quienes recibieron un agente anti-TNF (iniciación del tratamiento £ 18 años de edad), incluyendo REMICADE®, para el tratamiento de artritis idiopática juvenil (AIJ), Enfermedad de Crohn (EC) u otras condiciones. Aproximadamente la mitad de los reportes corresponden a linfoma. Los casos restantes representan una diversidad de malignidades, incluidas aquellas que son raras de observar en niños y adolescentes. La mayoría de los pacientes recibieron de manera concomitante inmunosupresores, como metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina. El papel del agente anti-TNF en el desarrollo de neoplasias en niños y adolescentes permanece sin esclarecer.

Linfoma hepto-esplénico de células T: Se ha reportado en raras ocasiones, post-comercialización, casos de linfoma hepato-esplénico de células T en pacientes tratados con agentes bloqueadores del TNF, incluyendo REMICADE®. Este raro tipo de linfoma de células T tiene un curso natural muy agresivo y, por lo general, fatal. Todos los casos tratados con REMICADE® han ocurrido en pacientes con enfermedad de Crohn o con colitis ulcerativa y la mayoría fueron reportados en adolescentes o adultos jóvenes varones. Todos estos pacientes habían recibido de manera previa o concomitante azatioprina o 6-mercaptopurina con REMICADE®. También han ocurrido casos de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad de Crohn y en pacientes con colitis ulcerativa bajo tratamiento de azatioprina o 6-mercaptopurina, sin haber sido tratados con REMICADE®. Antes de iniciar o continuar la terapia con REMICADE® en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal crónica y que además haya recibido o esté en tratamiento con un inmunosupresor como la azatioprina o la 6-mercaptopurina, deberá valorarse de manera muy cuidadosa la necesidad de continuar con la terapia inmunosupresora, debido a los riesgos potenciales que existen de la terapia concomitante. No se han identificado casos de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes que están recibiendo REMICADE® en monoterapia. La relación causal entre el linfoma hepatoesplénico de células T y la terapia con REMICADE® permanece sin aclararse.

Leucemia: Se han reportado casos post-comercialización de leucemia aguda y crónica con el uso de agentes anti-TNF para el tratamiento de artritis reumatoide y otras indicaciones. Incluso en la ausencia del agente anti-TNF, los pacientes con artritis reumatoide pueden tener mayor riesgo (aproximadamente 2 veces más) que la población general para el desarrollo de leucemia.

Falla cardiaca: REMICADE® debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (Clase 1/II de la NYHA) (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Eventos hepatobiliares: Muy raros casos de ictericia y de hepatitis no infecciosa, algunas con características de hepatitis autoinmune, se han observado en el periodo postcomercialización de REMICADE®. Han ocurrido casos aislados de falla hepática cuyo desenlace fue trasplante hepático o muerte. No se ha establecido una relación causal entre REMICADE® y estos eventos. Pacientes con signos o síntomas de disfunción hepática deben ser evaluados por daño hepático. Si existe o aparece ictericia y/o elevación de alaninaminotransferasa (ALAT) ? 5 veces por arriba del límite normal, REMICADE® debe ser descontinuado y debe iniciarse el estudio del origen de la alteración. Así como también se ha observado con el uso de otros fármacos inmunosupresores, puede ocurrir reactivación de hepatitis B en pacientes que reciben REMICADE® y son portadores crónicos del virus (por ejemplo, antígeno de superficie positivo). Se deben realizar pruebas a los pacientes para infección por virus de hepatitis B (HBV) antes de iniciar el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo REMICADE®. Para los pacientes con prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B, se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores crónicos del virus de la hepatitis B deben ser evaluados apropiadamente y monitoreados previo al inicio de la terapia, durante la terapia y varios meses después de la interrupción de REMICADE®.

Otros: Es improbable que el tratamiento con REMICADE® tenga efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria, sin embargo, si el paciente desarrolla fatiga deberá recomendarse que no realice estas actividades.

Uso geriátrico: No se observaron diferencias mayores en la farmacocinética de REMICADE® en pacientes ancianos (65-80 años) con artritis reumatoide. La incidencia de infecciones serias en pacientes de 65 años de edad o mayores, tratados con REMICADE®, fue mayor que en aquellos de menos de 65 años de edad. Además, existe una mayor incidencia de infecciones en la población anciana en general; por lo tanto, debe actuarse con precaución en el tratamiento de los ancianos. La farmacocinética de REMICADE® en ancianos con enfermedad de Crohn no ha sido estudiada. No se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal o hepática.

Uso pediátrico: REMICADE® está indicado para la reducción de signos y síntomas, así como para la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica en pacientes pediátricos que tengan enfermedad de Crohn moderada a severa. Debe resaltarse que a todos los pacientes pediátricos que participaron en el estudio fase 3 (REACH) se les pidió que usaran una dosis estable de 6-MP, AZA o MTX (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Vacunaciones; y Reacciones secundarias y adversas, Reacciones adversas en la enfermedad de Crohn pediátrica). Además, se llevó a cabo un estudio de farmacocinética en la enfermedad de Crohn pediátrica, en pacientes entre 11 a 17 años de edad. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de dosis única entre los pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Crohn.

No se han realizado estudios con REMICADE® en niños menores de 6 años de edad con enfermedad de Crohn.

La seguridad y eficacia de REMICADE® en pacientes con artritis reumatoide juvenil no se ha establecido.